INTRODUCCIÓN: ¿Qué es una enfermedad hereditaria y en qué consiste una monosomía?

Las enfermedades hereditarias son aquellas ligadas a la herencia genética y se manifiestan como consecuencia de haber heredado uno o varios genes defectuosos o alteraciones cromosómicas.

Dentro de las enfermedades hereditarias se encuentran las "cromosomopatías" o enfermedades causadas por alteraciones cromosómicas- tanto en autosomas como en cromosomas sexuales-, que son en la actualidad uno de los focos de estudio de la citogenética clínica y que se dividen en:

• Variaciones cromosómicas estructurales ( que, como su nombre indica, afectan a la estructura de los cromosomas, bien por la pérdida de un fragmento de cromosoma, bien por una duplicación., inversión o translocaciones)
• Variaciones cromosómicas numéricas. A fectan al número de cromosomas y se dividen a su vez en poliploidías (aumenta el número de juegos cromosómicos: 3n, 4n...) y aneuploidías (aumenta o disminuye el número de cromosomas: trisomías o monosomías)

LA MONOSOMÍA es un tipo de anomalía cromosómica numérica, más concretamente, una aneuploidía, que puede aparecer tanto en autosomas como en cromosomas sexuales.Las monosomías se caracterizan por la falta de un cromosoma del par de homólogos (2n-1).

Hasta la actualidad, la única monosomía viable (es decir, que permiten la vida del individuo después del nacimiento) es el Síndrome de Turner (monosomía X0).
En el caso de la monosomía del 21, hay una pérdida de uno de los cromosomas homólogos del par 21 (un autosoma) dando lugar a un cariotipo 45,XX (o XY), -21.

"LA MONOSOMÍA DEL 21" ¿En qué consiste?

La monosomía del 21 es una alteración cromosómica que se caracteriza por la pérdida de distintas porciones del brazo largo del cromosoma 21. Esta alteración conlleva grandes riesgos de padecer defectos en el nacimiento, en el desarrollo normal y retraso mental.

Se trata de una enfermedad muy poco frecuente pues se han descrito menos de 50 casos a lo largo de la literatura. Además la monosomía del 21 completa (es decir, con la desaparición por completo de uno de los cromosomas del par 21) es incompatible con la vida.

Cuando se producen monosomías parciales, hay una pérdida (deleción) de regiones intermedias o de la región terminal del brazo "q".

El pronóstico dependerá del tamaño y de la localización de la deleción: es decir, dependerá de los genes que hayan perdido uno de sus alelos en el cromosoma alterado.

Se sabe que, por ejemplo,  la banda 21q22 es especialmente importante y  por tanto, su desaparición implica un gran riesgo (el pronóstico vital dependerá de la gravedad de las malformaciones congénitas).

La alteración se puede producir:

• De novo
• Resultando de un reordenamiento parental: en este caso, se asocia con otro desequilibrio que podría complicar el fenotipo.
• Por la formación de un cromosoma 21 en anillo (que conlleva la pérdida de un fragmento del cromosoma). 

CAUSAS: ¿Cómo puede aparecer una monosomía del 21?

Una posible causa de la aparición en un individuo con monosomía del 21 sería a partir de la fecundación de un gameto afectado por la traslocación de Robertson y un gameto normal.

La traslocación de Robertson se caracteriza por la fusión de dos cromosomas acrocéntricos para formar un único cromosoma metacéntrico, se pierden los brazos cortos y los largos quedan unidos por el centrómero, variando la ploidía.

En este caso concreto, se produce la fusión de un cromosoma 21 al cromosoma 15 (doble cromosoma) quedando en el núcleo un cromosoma 15 normal, un cromosoma 21 normal y un cromosoma doble. A partir de ellos mediante el proceso de meiosis se formarán 4 gametos que podrán poseer:

- Ambos cromosomas normales

- Anormal con el doble cromosoma y un cromosoma 21

- Anormal con sólo el doble cromosoma

- Anormal con sólo el cromosoma 15

Al fecundarse cada uno de estos gametos con un gameto normal se producirán diferentes cariotipos que podrán ser:

- Normal - frecuencia del 50%-.

- Trisomía del 21 con doble cromosoma - frecuencia del 10%-.

- Portador de la traslocación - frecuencia del 40%-.

- Monosomía del 21 - frecuencia del 33% (letal)-.

TIPOS DE MONOSOMÍA 21

Una vez explicado en qué consiste una monosomía y en concreto la monosomía del 21, podemos introducirnos más profundamente para conocer cuáles son los tipos de monosomía del 21 que podemos encontrar:

En primer lugar encontramos la monosomía del 21 completa, muy rara en los abortos expontáneos y en la mayoría de los casos se debe a translocaciones no detectadas del cromosoma 21 a otros cromosomas (Cómo, por ejemplo, se explica en la entrada de ¨Causas:¿cómo puede aparecer la monosomía del 21?¨). Este tipo de monosomía abarca un amplio abanico de malformaciones que pueden llegar a ser muy graves para el individuo.

Otro tipo es la monosomía del 21 en mosaico. Carece de translocación detectable y muestra un fenotipo leve. A pesar de ello, en algunos casos puede ser similar a la monosomía del 21 completa en aspectos como el retraso en el crecimiento intrauterino, la microcefalia congénita, anomalía menores…

Un tercer tipo sería la monosomía 21 con delección de los brazos largos del cromosoma 21 que produce anomalías múltiples menores y que se puede complementar con una translocación por lo que, debería estudiarse el punto de rotura y la posible implicación con otro cromosoma.

A pesar de esta clasificación todas ellas son muy poco conocidas debido a que la monosomía del 21 es letal en etapas tempranas del desarrollo humano salvo muy pocas excepciones, 12 casos conocidos desde 1972 de los cuales algunos los comentaremos más adelante.

ESTUDIO DEL CARIOTIPO: ¿Cómo estudiar el cariotipo de las células con monosomía del 21?

En alguno de los casos que se han estudiado de monosomía del par 21,  el análisis del cariotipo se llevó a cabo en células sanguíneas y fibroblastosde la piel. Muchas de estas células mostraron un cariotipo de 45 cromosomas y unas pocas, mostraron un cariotipo con 44. En ninguna de estos casos hubo 2 cromosomas 21 ni tampoco cariotipos con 46 cromosomas.

 

En el estudio, se examinaron células en metafase usando las técnicas del bandeo con Giemsa-(bandas G) y con quinacrina (florescencia) (bandas Q). Además, se estudió las células con acridina (bandas R) de fluorescencia naranja después de tratar las muestras con calor. Este último tratamiento consiguió destacar las bandas inversas a las que resaltaba la  quinacrina.

De este modo se estableció un cariotipo 45, XX, -21 (pues el análisis correspondía a células de una mujer). Sin embargo, estas técnicas no mostraron ninguna evidancia de translocaciones o mosaicismos.

A pesar de ello, en los casos de monosomía de los cromosomas del grupo G (21 y 22), se ha comprobado con técnicas de bandeo que cuando la monosomía es parcial, puede haber translocaciones.

Esto se descubrió gracias a que, con las técnicas de bandeo con Giemsa o quinacrina, el segmento distal del cromosomas se tiñe poco intensamente por lo que no se puede observar. Sin embargo, con el bandeo inverso al de Giemsa, ese segmento se teñía positivamente y en un caso se descubrió una translocación entre los segmentos 4q/21q.

En este caso se identificó un cambio en la longitud de la banda oscura del cromosoma 4 que hizo evidente el fenómeno. A pesar de ello, la translocación no habría sido tan evidante si la translocación de una región del cromosoma 21 se hubiera producido con una región de otro cromosoma en la que la banda positiva al tinte fuera de una longitud similar a la del cromosoma 21.

Para más información sobre el bandeo y el estudio de los cromosomas humanos, hacer click en este enlace:El estudio de los cromosomas humanos

 

GENES ASOCIADOS AL CROMOSOMA 21

Gracias a diferentes procedimientos, muchos de ellos sobre células somáticas de pacientes con síndrome de Down, se han conseguido asociar 17 genes al cromosoma 21 aunque 10 de ellos están aún por confirmar. Algunos ejemplos de genes son:

• ARN ribosómico. Al igual que en los cromosomas 12, 13, 14 y 22, todos ellos acrocéntricos, en el cromosoma 21 encontramos 30 repeticiones de genes del ARNr situados en la segundo constricción del brazo corto. El gran número de repeticiones de estos genes hace posible que, ante la pérdida de una región del cromosoma 21 (o pérdida completa), el ARNr se pueda seguir expresando - asegurando la síntesis proteíca en las células del organismo-.
• Dismutasa 1 de superóxidos (SOD-1). Junto con el segundo tipo, las enzimas se encargan de catalizar la eliminación de los radicales superóxidos existentes en células eucariotas. Fue uno de los primeros genes asociados al cromosoma 21 y se localizó en la posición 22 del brazo largo (21q22). Los pacientes con síndrome de Down muestran un incremento del 50% en la actividad de la dismutasa 1 de superóxidos debido al aumento en su concentración mientras que los individuos con monosomía del 21 presentan una disminución del 50% en su actividad.
• Enzimas encargadas de la biosintesis de purina. Se han descrito tres enzimas responsables de la catálisis del tercer, cuarto y sexto paso de la síntesis de novo de purina: fosforibosilglicinamida sintetasa (PRGS), fosforibosilaminoimidazolio sintetasa (PAIS) y gicinamida ribonucleótido transformilasa (GARTF). El emplazamiento de PRGS fue asignado a 21p22 y eventualmente localizada en la misma sub-banda que SOD-1. La ubicación de PAIS y GARTF es hasta la fecha provisional en el cromosoma 21. No obstante, las evidencias arrojadas tras estudios genéticos en células somáticas sugieren que PRGS, PAIS y GARTF pueden constituir una proteína multifuncional codificada por un único locus en el cromosoma 21.
   
• Receptor de interferón (IFN). La codificación del receptor tanto del interferón α como del β se relaciona con el cromosoma 21, específicamente la región 21q22. 
• Oncogenes y genes asociados a tumores. Por ejemplo, ETS2 es el primer oncogen asociado al cromosoma 21. Una translocación del cromosoma 21 está relacionada con un grupo de agudo de leucemias mieloides. 
• Fosfofructoquinasa hepática (PFKL). La enzima 6-fosfofructoquinasa presenta 3 isotipos dependiendo de su localización tisular: uno muscular (PFKM), uno plaquetario (PFKP) y uno hepático (PFKL). El gen que codifica la PFK muscular se ubica en el cromosoma 1, el loci de la PFK plaquetaria se encuentra en el cromosoma 10 y el de la PFK hepática en el cromosoma 21. 
• Cistationina β sintetasa. Es una enzima requerida en el metabolismo de aminoácidos sulfurados. Los estudios han demostrado que su ubicación es 21q22.

Hay muchos otros genes asignados provisionalmente al cromosoma 21 por la observación del metabolismo de pacientes con síndrome de Down. Así por ejemplo, el gen que codifica para la reguladora de la 5-hidroxitriptamina oxigenasa se ha asociado a éste cromosoma ya que en enfermos con síndrome de Down la 5-hidroxitriptamina se encuentra reducida.

 

Estos estudios pueden darnos una idea de los genes que podrían verse afectados, y con ellos las proteínas para las que codifican, en el caso de monosomía del par 21.

 

 

 

ARTÍCULO: http://www.uned.es/psico-1-fundamentos-biologicos-conducta-I/tablon/articulos/cromo21.htm

 

ARTÍCULO: http://www.explora.cl/index.php?option=com_content&view=article&id=714:descifrando-el-cromosoma-21-&catid=210:ciencias-medicas-y-de-la-salud&Itemid=1394

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

 

La monosomía del cromosoma 21 es una anomalía cromosómica que consiste en la deleción de porciones variables de el brazo largo.

 Esta deleción es inviable para la vida puesto que supone:

• Crecimiento intrauterino y postnatal retardado (disminución patológica del ritmo de crecimiento del feto mientras se desarrolla dentro del útero, que tiene como consecuencia que el bebé no consiga alcanzar el tamaño previsto y que, por lo tanto, tenga más riesgo de padecer complicaciones perinatales o, incluso, de morir).

•  Clinodactilia (desviaciones de los dedos en el plano transverso).
• Microcefalia (la circunferencia de la cabeza es más pequeña que el promedio para la edad y el sexo del niño) y prominencia occipital.

• Rasgos faciales deformados.
• Múltiples malformaciones tanto cerebrales (atrofia cerebral, la displasia cortical, la disgenesia del cuerpo calloso, etc.) como miocárdicas como la hipoplasia e hipertrofia de los ventrículos, defectos septales y una válvula aórtica bicúspide.
• Suele cursar con infecciones respiratorias recurrentes, tono muscular anormal, articulaciones rígidas y anormalidades sanguíneas como la trombocitopenia y la mielodisplasia.

  Además los pacientes suelen presentar un retraso mental acusado.

En algunos casos en los que se ha producido una monosomía parcial (causada por ejemplo por una deleción), los niños han podido llegar a nacer con unos síntomas menos acusados. Sin embargo, la esperanza de vida de estos niños no ha superado las pocas semanas.